编者按：关于青少年特发性脊柱侧凸这个话题，AME骨科频道在前三期从不同的角度进行深入探讨，今天，来自圣保罗联邦大的MarceloWajchenberg医生等将从寻找病因最佳策略的角度，分享了他们的思考。医院骨科肖丹医生的精心翻译！
青少年特发性脊柱侧凸（AIS）是脊柱侧方移位伴旋转的畸形，因该畸形出现在表面正常的个体中而找不到病因。这些患者并没有表现出神经肌肉的病变或者其他异常，但当他们在大概10岁左右性成熟时就开始发病（1）。要明确诊断这个疾病并不容易，需要影像学检查显示侧凸的Cobb角大于10°，并排除椎体的异常（2）。此外，符合诊断的角度范围仍存在争论，使得该疾病的诊断更加复杂。年Winter对诊断标准的数值提出质疑，认为角度大于5°的侧凸即为病变的或异常的脊柱（3）。同时，椎体旋转对病变的影响也不容忽视，因为与侧凸比起来，椎体的旋转在该病变中更加具有特征性。
自年起，双胞胎试验开始被应用于寻找疾病发生的遗传因素和环境因素（4）。Fisher和George对患有脊柱侧凸的同卵双生或异卵双生的双胞胎进行研究，并比较他们之间的畸形情况。研究发现，尤其是在异卵双生的双胞胎中，环境因素可以对疾病的特征和严重性产生影响（5）。Kesling和Reinker在一个系统回顾中报道了37对同卵双胞胎中病变一致的比例为73%，31对异卵双胞胎中病变一致的比例为36%，从而认为同卵双胞胎中脊柱侧凸特征的一致性更高。
DelCurto等人报道了一对同卵双胞胎AIS患者，两者的侧凸分型、方向、严重性都不一样，提示这些差异可能由环境或其他后天因素影响所致。表观遗传因素调控基因表达的机制并非是直接影响DNA的序列。常见的三个表观遗传机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNAs的活化（7）。
自从年来，研究者通过对具有多个病例的家系进行连锁分析，已发现数个可能与AIS病因有关的染色体区段。对于其他一些由单个或者数个基因所引起的疾病，连锁分析可成功地定位出相关的DNA区段。连锁分析也可以鉴定人类基因组中一些特殊的分子标志，来更好地在同一家系中区分病变和正常的个体。
利用这种技术，Wise等人在年研究了一个含有7名患者的大家系，首先提出与AIS有关的DNA区段位于染色体6p、10q和18q（8）。随后，其他家系研究提示第6、9、16、17号染色体与AIS有关（9），并定位至17p11（10）、19p13.3（11）、8q12（12）、9q31-q34.2、17q25.3-qtel（1）、12p（13）和18q12.1-12.2（14）。年Wajchenberg等人研究巴西中部一个具有9名患者的家系并没有发现相关性，从而对应用连锁分析考察AIS的方法提出质疑。并且，该文章也批判了用于衡量脊柱侧凸程度的Cobb角度测量法。Cobb法早于年首次被报道，它是一种依赖于检查者的测量方法，而较小的测量误差也可能会对判断个体是否患病带来干扰。因此，存在2°范围差异的患者（即侧凸为9°或11°）需要用不同的方法进行分类处理（15）。
年，Takahashi进行了一项重要的多中心研究（16）。该研究检测了例日本AIS女性患者和例正常女性对照，其纳入诊断的标准为大于等于15°（与Wise等的研究（8）和Wajchenberg等的研究（15）一样）。通过全基因组关联研究（GWAS），该研究发现AIS与染色体区段10q24.31有关，并定位于单核苷酸多态性位点（SNP）（OR=1:56）。该区段位于Wise等人于年报道的10q区段，其中包含了LBX1基因。该基因在脊髓的背侧区和骨骼肌中表达，也在感觉神经元中发挥相应的功能。LBX1可能通过躯体感觉神经异常而导致疾病的发生。除了LBX1以外，这个DNA区段还包含了调控基因表达的相关序列，可通过多态性的不同（TT/TC/CC）而导致疾病表现出现差异。同时，文章作者也发现LBX1在承认和胎儿中的骨骼肌和脊髓均有较高的表达。
然而，在最近一篇Chen的系统回顾及meta分析认为，Takahashi等人研究的对照组虽然例数较大，但对其中受试个体的病变状态的评估并不合适。他们假设这组受试者中发病率与日本人群发病率一致。
其他研究者在东亚人群中也重复了Takahashi等人的结果，同时在美国进行的纳入个家庭的GWAS研究中，于个与疾病关联最密切的SNP位点中检测出rs（18）。
年，Kou等人重复了Takahashi的研究。他们不仅验证了10q24.31区段与AIS的关系，还发现了一个新的位置，6q24.1，并且发现一个汉族的人种与另一个欧洲祖先人群的关联性。该研究也报道了AIS和该区段中的GPR基因的相关性（rsSNP，OR=1.27）。文章作者尚未发现人类肌肉组织中有该基因的表达，其与脊柱侧凸之间的具体联系尚未明确。当他们研究其他组织如骨、软骨、椎间盘等里面该基因的表达时，他们发现软骨中该基因具有高表达。
AIS是一个受遗传因素和环境因素共同影响的疾病，而具有比较复杂遗传模式。尽管目前已采用了多种先进的研究技术和手段，但人们仍旧无法完全阐明该疾病的致病基因。家系研究或许能有助于对疾病深入考察，但问题在于很难对患病的个体做出准确的判断，因为这个疾病表现型的差别范围太大了。脊柱侧凸表现的这种巨大差异与Cobb角度测量法有关。Wise等人（年）曾声称他们的研究是在受累成员中开展的，因为外表正常的个体也可能是遗传变异的携带者。然而人群中AIS常表现为较低的外显率，使他们无法继续分析下去。
普遍认为，若通过GWAS鉴定显著遗传变异位点、或寻找目标家系中遗传贡献因素的成功率较低，这提示了这些常见病可能由多个稀有突变所导致（正如孟德尔遗传的单基因病），因而无法通过此法鉴定致病基因。在这种疾病模型中，多个稀有突变（在人群中具有较低的基因频率）在病变个体中累积出现，并共同导致疾病表型的发生。由此，研究的家系中每个基因变异的效果都显得很微弱，每个患病个体对疾病的贡献不足以通过联合研究而发现。另外，根据这种假说，无法排除常见的变异是调控致病基因表达的相关基因，并可能进一步导致AIS临床表现的异质性。
我们相信，在患病个体中检测出的基因多态性，如Aulisa等（22）（IL-6和MMP-3基因）、Qiu等（23）（DPP9基因）、Chen等（24）（Matrilin-1基因）、Wajchenberg等（25）（ACE基因）、Jiang等（26）（LBX1基因），这些基因均有助于检测出直接导致AIS的基因区域。很可能AIS的致病基因编码构成脊柱组织成分的相关蛋白。倘若只考察具有严重脊柱畸形的患者（具有支具或手术指征），这样即可避免低估了变异位点导致轻度侧凸的风险。在此基础上，在手术中通过活检对组织特异性基因的表达进行考察，也许能有助于进一步对AIS的病因深入考察。
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