案例分享粘脂贮积症

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疾病概述

粘脂贮积症是一种溶酶体功能紊乱的遗传代谢病，为常染色体隐性遗传。由于溶酶体中某些酶的缺乏使不同的酸性粘多糖不能完全降解在各种组织内沉积而引起的不完全相等的一组疾病,主要影响结缔组织，肾小球，肾小管上皮。粘脂贮积症病变多以骨骼的病变为主，还可累及中枢神经系统，心血管系统以及肝，脾，关节，皮肤等。粘脂病实验室检查尿中粘多糖不增加。该病一般无药物治疗,特异治疗是骨髓移植,以替代粘多糖各型酶的缺乏。以前对于这种疾病的命名曾经多次修订，随着对其分子致病机制的机理研究的深入，新的分类方法将该病分为MLⅡ和MLⅢ两种。MLⅡ（又称I细胞病，I-celldisease）和MLⅢ（主要包括拟Hurler多发性营养不良症和其它多种罕见粘脂贮积症）都是由于溶酶体水解酶N-乙酰基-1-磷酸转移酶即UDP-N-乙酰葡糖胺焦磷酸化酶的活性完全缺乏或者部分缺乏造成的。MLⅢ又根据其缺陷蛋白的不同亚基位置分为MLⅢalpha/beta和MLⅢgamma。图片来源于网络

临床表现

粘脂贮积症根据不同的分型有不同的临床特点：（1）MLⅡ型患儿出生时就出现多种异常，主要有先天性骨骼畸形，髋关节脱位，腹股沟疝气，马蹄足翻足，脊柱后凸或者侧凸，皮肤紧张、僵硬导致关节活动受限，面容丑陋，随着年龄增长出现生长发育迟缓、智力水平低下、肝脾大，心脏大且有杂音，关节痉挛。X射线显示多发性骨发育不良。一般患者在10岁前夭折，死于呼吸衰竭或者心力衰竭。（2）MLⅢ型一般患儿出生时正常，而随着年龄增长开始显现病症，一般4-5岁发病，也有稍迟一些至青少年期发病，临床上和MLⅡ型病人类似，但是要轻于MLⅡ型病人。一般可以存活到中年。

发病机制

根据最新报道的分类方法，粘脂贮积症包括三种分型MLⅡalpha/beta，MLⅢalpha/beta和MLⅢgamma。MLⅡ（又称I细胞病，I-celldiseas）和MLⅢ（MLⅢalpha/beta又称拟Hurler多发性营养不良症）都是由于溶酶体水解酶N-乙酰基-1-磷酸转移酶（N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase）即UDP-N-乙酰葡糖胺焦磷酸化酶（GlcNAc-phosphotransferase,GlcNAc-PT）的活性完全缺乏或者部分缺乏造成的。N-乙酰葡糖胺磷酸转移酶可以识别溶酶体水解酶的信号斑，在M6P分选途径水解酶完成装配后转移到溶酶体的关键步骤中起至关重要的作用。在MLⅡ和MLⅡ病人中，这种酶的功能缺陷使得溶酶体酶缺少M6P信号而不能和M6P受体结合。酸性水解酶不能进入溶酶体而错误的转移到细胞间质和细胞外，从而导致MLⅡ和MLⅢ的发生。其中MLⅡ因N-乙酰基-1-磷酸转移酶即UDP-N-乙酰葡糖胺焦磷酸化酶的活性完全缺乏而比部分丢失活性的MLⅢ临床上更为严重。Bao等年从牛的乳腺分泌的乳汁中纯化了N-乙酰基-1-磷酸转移酶蛋白，该蛋白为一个kDa的异源三聚复合体，这一复合体由三个不同的亚基组成，其中α/β亚基由GNPTAB基因编码，γ亚基由GNPTG编码。GNPTAB（N-acetylglucosamine-1-phosphatetransferase,alphaandbetasubunits）基因由21个外显子组成，位于人染色体12q23.3,长达85kb。目前该基因报道的突变已达到34个。主要以无义突变、剪切突变和缺失突变为主。该基因编码的蛋白含有个氨基酸残基，其中有2个预测的跨膜结构域，位于内质网形成面或称顺面。α/β亚基包含有N-乙酰基-1-磷酸转移酶的催化激活位点。它被认为可以在一个未知的蛋白酶作用下将α/β亚基装配成成熟的α和β亚基。这一未知蛋白酶催化位点位于Lys和Asp之间。这一水解作用是磷酸转移酶激活活性的先决条件。预测α/β亚基分子量为kDa，成熟的α和β亚基分子量大小为和39kDa，分别含有16个和3个N端糖基化位点。α/β亚基的cDNA序列在人、大鼠、小鼠、鸡和斑马鱼中高度保守。GNPTG（N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase,gammasubunit）基因由11个外显子组成，位于人染色体16p13.3，长达11.13kb。目前该基因报道的突变已达到8个，其中包括2个无义突变，1个剪切突变，3个缺失突变，2个插入突变。该基因编码的蛋白含有个氨基酸残基。水解后产生一个24个氨基酸残基组成的多肽，其成熟的蛋白质为二硫键连接的同源二聚体Asn88和Asn。N-乙酰基-1-磷酸转移酶的γ亚基上被认为有溶酶体酶的识别位点。

诊断检查

（1）MLⅡ型尿粘多糖含量正常，涎酸寡糖含量增高，在培养的成纤维细胞内溶酶体酶缺乏，而培养基寡糖内溶酶体酶活性增高，血浆溶酶体酶如糖苷酶、硫酸酯酶活性增高至正常的10-20倍。培养基的细胞观察呈I-细胞形态，可以观察到内涵体。（2）MLⅢ型临床上尿粘多糖含量正常。一般采用培养皮肤成纤维细胞酶活性的测定以及血浆酸性水解酶活性的增高可以确诊。可根据羊水细胞或者绒毛细胞酶活性的测定进行产前诊断。酶学检查方法是本病诊断的可靠手段，鉴于对本病尚无有效的直接治疗手段，一般以药物抑制各种临床症状的发展。目前，准确的产前诊断仍然是防止患儿出生、降低患病率的唯一有效途径。干细胞治疗可能以后将是治疗此病的主要方法。

案例分享

患儿男，年6月出生，因“眼突出，鼻梁偏低，耳位低，口唇厚，牙齿龋齿多，鸡胸，腰部脊柱后凸，双侧隐睾，可独走，不会跳离地面，手指不能伸直，手指粗短，膝关节粗大，肘、膝伸直受限，全面发育迟缓。”入院。临床重点