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何为寻找青少年特发性脊柱侧凸病因的最佳途

时间:2017-11-17 13:06:40 来源:脊柱后凸

《骨科专家评论》连载

MarceloWajchenberg1,DelioEulalioMartins1,MonizeLazar2

1DepartmentofOrthopedicsandTraumatology,UniversidadeFederaldeSoPaulo,SoPaulo,Brazil;

2GeneticsfromtheUniversityofSaoPaulo,Brazil

译者：肖丹，医院骨科主任医师，医学博士

青少年特发性脊柱侧凸(AIS)是脊柱侧方移位伴旋转的畸形，因该畸形出现在表面正常的个体中而找不到病因。这些患者并没有表现出神经肌肉病变或者其他异常，但当他们在大概10岁左右性成熟时就开始发病。要明确诊断这个疾病并不容易，需要影像学检查显示侧凸的Cobb角大于10°，并排除椎体的异常。

此外，符合诊断的角度范围仍存在争论，使得该疾病的诊断更加复杂。年Winter对诊断标准的数值提出质疑，认为角度大于5°的侧凸即为病变的或异常的脊柱。同时，椎体旋转对病变的影响也不容忽视，因为与侧凸比起来，椎体的旋转在该病变中更加具有特征性。

自年起，双胞胎试验开始被应用于寻找疾病发生的遗传因素和环境因素。Fisher等对患有脊柱侧凸的同卵双生或异卵双生的双胞胎进行研究，并比较他们之间的畸形情况。研究发现，尤其是在异卵双生的双胞胎中，环境因素可以对疾病的特征和严重性产生影响。Kesling和Reinker在一个系统回顾中报道了37对同卵双胞胎中病变一致的比例为73%，31对异卵双胞胎中病变一致的比例为36%，从而认为同卵双胞胎中脊柱侧凸特征的一致性更高。

Del等报道了一对同卵双胞胎AIS患者，两者的侧凸分型、方向、严重性都不一样，提示这些差异可能由环境或其他后天因素影响所致。表观遗传因素调控基因表达的机制并非是直接影响DNA的序列。常见的三个表观遗传机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNAs的活化。

年以来，研究者通过对具有多个病例的家系进行连锁分析，已发现数个可能与AIS病因有关的染色体区段。对于其他一些由单个或者数个基因所引起的疾病，连锁分析可成功地定位出相关的DNA区段。锁分析也可以鉴定人类基因组中一些特殊的分子标志，来更好地在同一家系中区分病变和正常的个体。

利用这种技术，Wise等在年研究了一个含有7名患者的大家系，首先提出与AIS有关的DNA区段位于染色体6p、10q和18q。随后，其他家系研究提示第6、9、16、17号染色体与AIS有关，并定位至17p11、19p13.3、8q12、9q31-q34.2、17q25.3-qtel、12p和18q12.1-12.2。

Wajchenberg等在年研究巴西中部一个具有9名患者的家系并没有发现相关性，从而对应用连锁分析考察AIS的方法提出质疑。该研究也批判了用于衡量脊柱侧凸程度的Cobb角度测量法。Cobb法于年首次被报道，它是一种依赖于检查者的测量方法，而较小的测量误差也可能会对判断个体是否患病带来干扰。因此，存在2°范围差异的患者(即侧凸为9°或11°)需要用不同的方法进行分类处理。

年，Takahashi等进行了一项重要的多中心研究。该研究检测了例日本AIS女性患者和例正常女性对照，其纳入诊断的标准为大于等于15°(与Wise等的研究和Wajchenberg等的研究一样)。通过全基因组关联研究(GWAS)，该研究发现AIS与染色体区段10q24.31有关，并定位于单核苷酸多态性位点(SNP)(OR=1∶56)。该区段位于Wise等于年报道的10q区段，其中包含了LBX1基因。该基因在脊髓的背侧区和骨骼肌中表达，也在感觉神经元中发挥相应的功能。LBX1可能通过躯体感觉神经异常而导致疾病的发生。除了LBX1以外，这个DNA区段还包含了调控基因表达的相关序列，可通过多态性的不同(TT/TC/CC)而导致疾病表现出现差异。同时，文章作者也发现LBX1在成人和胎儿中的骨骼肌和脊髓均有较高的表达。

然而，最近Chen等的系统回顾及荟萃分析认为，Takahashi等研究的对照组虽然例数较大，但对其中受试个体的病变状态的评估并不合适。他们假设这组受试者中发病率与日本人群发病率一致。其他研究者在东亚人群中也重复了Takahashi等的结果，同时在美国进行的纳入个家庭的GWAS研究中，在个与疾病关联最密切的SNP位点中检测出rs。

年，Kou等重复了Takahashi的研究。他们不仅验证了10q24.31区段与AIS的关系，还发现了6q24.1这个新的位置，并且发现一个汉族的人种与另一个欧洲祖先人群的关联性。该研究也报道了AIS和该区段中的GPR基因的相关性(rsSNP，OR=1.27)。文章作者尚未发现人类肌肉组织中有该基因的表达，其与脊柱侧凸之间的具体联系尚未明确。他们尝试探讨该基因在其他组织如骨、软骨、椎间盘等里面的表达，发现在软骨中具有高表达。

AIS是一个受遗传因素和环境因素共同影响的疾病，具有比较复杂遗传模式。尽管目前已采用了多种先进的研究技术和手段，但人们仍旧无法完全阐明该疾病的致病基因。家系研究或许有助于对疾病深入考察，但问题在于很难对患病的个体作出准确的判断，因为这个疾病表现型的差别范围太大。脊柱侧凸表现的这种巨大差异与Cobb角度测量法有关。Wise等(年)曾声称他们的研究是在受累成员中开展的，因为外表正常的个体也可能是遗传变异的携带者。然而人群中AIS常表现为较低的外显率，使他们无法继续分析下去。

普遍认为，通过GWAS鉴定显著遗传变异位点或寻找目标家系中遗传贡献因素的成功率较低，提示这些常见病可能由多个稀有突变所导致(正如孟德尔遗传的单基因病)，因而无法通过此法鉴定致病基因。在这种疾病模型中，多个稀有突变(在人群中具有较低的基因频率)在病变个体中累积出现，并共同导致疾病表型的发生。由此，研究的家系中每个基因变异的效果都显得很微弱，每个患病个体对疾病的贡献不足以通过联合研究而发现。另外，根据这种假说，无法排除常见的变异是调控致病基因表达的相关基因，并可能进一步导致AIS临床表现的异质性。

我们相信，在患病个体中检测出的基因多态性，如Aulisa等(IL-6和MMP-3基因)、Qiu等(DPP9基因)、Chen等(Matrilin-1基因)、Wajchenberg等(ACE基因)、Jiang等(LBX1基因)，这些基因均有助于检测出直接导致AIS的基因区域。很可能AIS的致病基因编码构成脊柱组织成分的相关蛋白。倘若只考察具有严重脊柱畸形的患者(具有支具或手术指征)，这样即可避免低估变异位点导致轻度侧凸的风险。在此基础上，在手术中通过活检对组织特异性基因的表达进行考察，也许能有助于进一步对AIS的病因深入考察。

声明

作者宣称无任何利益冲突。

参考文献

略