综合征性身材矮小的罕见原因3M综合征

背景介绍3M综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是出生前和出生后严重发育迟缓、面部畸形、骨骼发育不良以及正常的智力。此外，还可能有短颈、方肩、胸骨异常、胸部狭窄，翼状肩胛，脊柱前凸，关节松弛，第5指发育不全或不发育和摇椅底足等表型。3M综合征首先由Miller等人描述，并鉴定出与该疾病关联的三个基因（Cullin7，CUL7;Obscurin-like1，OBSL1;Coiled-coildomaincontainingprotein8，CCDC8）。CUL7基因编码cullin家族的成员的一个大蛋白，是SKP1-CUL7-FBXW8-ROC1（SCF）E3泛素连接酶复合物的结构成分，负责泛素介导的蛋白酶体降解。最近，Yan等人的研究结果表明CUL7、OBSL1和CCDC8彼此相互作用并形成复合物（3M复合物），该复合物可以维持微管和基因组的完整性。通过敲除或敲低任何3M基因、破坏3M复合物都会导致严重的微管损伤、异常的染色体分离和细胞死亡。然而，目前仍不清楚3M综合征的潜在细胞机制。在这里，我们评估了来自三个不同家庭的4位3M综合征患者的临床表型和分子检测结果，并报告了CUL7基因的两个新变异，扩大了该综合征的分子谱。结果1．病例1案例1的父母为近亲结婚，他在孕39周时出生，出生体重、身高和头围分别为g（?1.68SD）、45cm（?1.85SD）和35cm（?0.42SD）。14个月大时因身材矮小和畸形特征被转诊至我科，体重、身高和头围分别为g（-4.28SD）、61.5cm（-4.82SD）和43cm（-1.03SD）。他具有特殊面容，包括三角脸、前额突出、鼻梁凹陷、朝天鼻、鼻孔前翻、尖而突出的下巴。在他3岁5个月时重新体格评估，身高和年增长率分别为75.7cm（-5.85SD）和4.1cm/年（-2.2SD）。查体发现除先前的畸形外，他还有鸡胸、狭窄的胸腔和脊柱前凸过度，双侧睾丸位于阴囊，并具有青春前大小。骨骼检查表现出骨龄延迟、胸部脊柱侧弯、细长管状骨以及轻度的干骺端增宽。血清基础生长激素（GH），胰岛素样生长因子1（IGF1）和IGF结合蛋白3（IGFBP3）分别为10.2ng/mL，52.6ng/mL（-1.27SD）和2,μg/mL（2.78SD）。由于正常的血清基础GH水平（7ng/ml）和GH刺激试验中的GH峰值响应，因此进行了IGF1生成试验（50μg/kg/天/5天）。刺激后，检测到IGF1水平充分升高。尽管发现基础GH水平正常，但仍进行了重组人GH（rhGH）治疗，因为他出生时为小于胎龄儿（SGA）、身材矮小且未能达到追赶生长的速度。尽管进行高剂量（35–50μg/kg/天）的rhGH治疗，但由于生长速度低（3.5–4.5cm/年），因此在4年后停止治疗。上次检查时12岁，他的体重为17.05kg（?4.74SD）身高cm（?5.73SD）。他的智力和神经运动发育正常。他因脊柱侧弯而穿着紧身胸衣。2.病例2和3案例2是一对健康近亲夫妇的第一个孩子，出生于妊娠39周，出生体重为g（-3.00SD），身高为43cm（3.44SD）。他被认为患有软骨发育不良，并在3个月大时进行了FGFR3基因检测，但FGFR3测序显示没有变异。3岁半时身体检查，他的体重、身高和头围分别为12.kg（-1.85SD）、84cm（-4.07SD）和52cm（0.77SDS），肢体短缩型矮小、相对大头畸形、三角脸、前额凸出、鼻梁凹陷朝天鼻、下巴尖而突出以及少齿畸形。他还具有脊柱前凸过度、手脚宽大和肉厚、脚跟突出以及关节松弛等特征，他的外生殖器检查正常，神经运动发育正常。骨骼检查显示出高椎体和细长的管状骨。在6岁5个月大时，他的身高和年增长率分别为99.7cm（-3.87SD）和4.78cm/年（-1.52SD）。由于GH水平和生长速度低，因此使用rhGH治疗（45μg/kg/天）。治疗仍在进行中，他最近的年生长速度为5.95cm/年（0.65SD）。治疗后，他的身高SD降低至-2.76。病例3是病例2的同胞。她在妊娠38周时剖腹产时出生。出生体重和身长分别为g（?2.12SD）和42cm（?3.17SD）。在22个月时的身体检查中，她的体重、身高和头围分别为7.7kg（-3.14SD）、63cm（-6.46SD）和46cm（-1.25SD）。畸形特征包括相对的大头畸形、三角脸、额凸、面中部发育不全、蒜头鼻、鼻孔前翻以及尖而突出的下巴。她还患有脊柱前凸过度、扁平足、脚跟突出和关节松弛。她的神经运动发育和骨骼检查正常。检测发现她的血清基础GH水平和对GH刺激试验的GH峰值响应较低。由于低GH水平和生长速度下降（3.2cm/年，-3.56SD），进行了rhGH治疗（45μg/kg/天）。在5岁时，GH治疗仍在继续，她最近的年生长速度为7.6cm。治疗后的基线身高SD为?6.46，现已降至?3.94。3．病例4一名身材矮小的9岁女孩被转诊至我们科以对骨骼发育异常进行鉴别诊断。她在妊娠39周出生，父母并非近亲。她的体重、身高和头围分别为29.4kg（0.06SD）、cm（?4.69SD）和53cm（0.46SD）。她身材矮小、相对大头畸形、鼻梁凹陷、鼻尖宽、下朱红厚，有短颈、宽而平坦的胸部、方肩和扁平足。骨骼检查显示有细长的管状骨骼、施莫尔结节和L4-5的后融合。进行GH刺激试验发现基础GH水平低并且获得了部分GH峰。已计划启动rhGH治疗。在所有四例中，发现全血细胞计数以及肝、肾和甲状腺功能的生化检查均处于正常范围。组织转谷氨酰胺酶IgA阴性。左腕X光片均显示Greulich-Pyle图谱法的骨龄延迟。垂体MRI、腹部超声检查和超声心动图检查均正常。结合各病例的临床、表型和放射学特征，均考虑为3M综合征。4．分子检测在病例1中，分子检测发现CUL7（NM_）中纯合的c._delCA变异，可能会导致CUL7mRNA的翻译在第位氨基酸处产生终止密码子，且在公共数据库中尚无收录。GERRP得分为5.。通过分离分析，发现两个亲本均为杂合子携带者。在病例2和病例3中，在OBSL1（NM_）中检测到纯合的c.dupA变异，导致过早产生终止密码子（p.ThrAsnfsTer40）。已在gnomAD数据库中报告了此等位基因（rs），其次要等位基因频率为1/，在ClinVar中被归类为致病性变异。在文献中已经报道了多个3M综合征患携带该变异。其两个亲本都是相同变体的杂合子携带者。在病例4中，检测到CUL7基因的纯合c.dupG变异该重复导致CUL7mRNA翻译的蛋白在第位氨基酸处过早产生终止密码子。尚无公共数据库中报告过该变异。GERRP得分为5.。其两个亲本均为杂合子的携带者。讨论3M综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，迄今为止，已有文献报道了约个患病个体。它是一种表型均一的疾病，其特征是严重的矮小身材和畸形特征。已经报道的致病基因为CUL7和OBSL1，分别发生于67-77.5%和16.3-28%的患者中。很少有CCDC8基因变异的报道。Simsek-Kiper等人研究了来自19个无关家庭的24个3M综合征个体的基因型与表型相关性，他们在75％的人中发现了CUL7或OBSL1基因的致病变异。在3M综合征的鉴别诊断中，应该考虑SilverRussell综合征，、FloatingHarbor综合征、Bloom综合征、MulibreyNanism综合征、Seckel综合征、Dubowitz综合征和小头畸形骨发育不良原始侏儒症II型。3M综合征的患病个体具有正常的智力，是与这些综合征的明显区别。骨骼缺陷在3M综合征患者中也很常见。如果存在特定的X线检查结果，例如身材矮小的儿童同时伴有骨龄延迟、细长的管状骨、喇叭状干骺端等特征，应考虑3M综合征。分子发现为我们的病例提供了3M综合征的诊断。没有针对该疾病的特异性疗法。但是一些研究评估了3M综合征患者对GH治疗的反应。据报道，在3M综合征患者中GH水平通常是正常的。Simsek-Kiper等人评估GH轴的8例患者，有87.5％（7例）发现了足够的峰值GH反应。Clayton等人研究了16个患者对rhGH）疗的反应，rhGH治疗1年后，身高增长速度SD和身高SD均显著增加。但是，有个别患者不能从GH的治疗中获得明显的追赶性生长。因此，尽管存在正常的GH水平，还是建议进行GH治疗。治疗时间应根据身高SD的增加和生长速度来决定。由于智力正常，因此3M综合征的产前诊断存在争议。从伦理上讲，植入前遗传学诊断比产前诊断更容易接受。总之，在身材矮小的鉴别诊断中应考虑3M综合征，特别是伴有畸形特征和正常智力时。需要对CUL7、OBSL1和CCDC8基因进行分子分析，以确认可疑病例的临床诊断并提供适当的遗传咨询。我们报告了CUL7基因中的两个新变异，从而扩展了3M综合征的分子谱。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇